La 5,10 metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è l’enzima  coinvolto nella conversione dell’omocisteina a metionina attraverso il pathway di rimetilazione. Esso infatti catalizza la trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato, che è il donatore di gruppi metili necessari per la rimetilazione della omocisteina a metionina, utilizzando la vitamina B12 come cofattore.

Accanto a  gravi mutazioni che riducono fortemente l’attività enzimatica sono stati anche identificati polimorfismi genetici (SNPs) in grado di determinare una meno grave riduzione dell`attività enzimatica della MTHFR con fenotipo clinico costituito da media ipermocisteinemia, specie in situazione di carenza alimentare di acido folico.

Elevati livelli di omocisteina sono oggi considerati fattore di rischio cerebrovascolare (stroke), cardiovascolare (infarto del miocardio) e per trombosi venosa, forse attraverso un meccanismo che coinvolge i gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi. Una sostituzione a livello della posizione nucleotidica 677 ( C —>T) ha come conseguenza un cambio aminoacido al codone 222, con la sostituzione di un’alanina con la valina. 

Per effetto di tale sostituzione aminoacidica l’ enzima risulta più termolabile e l’attività enzimatica si riduce del 50%, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di omocisteina, specialmente se l’ assunzione alimentare di acido folico con la dieta risulta carente. I soggetti con la variante genetica MTHFR 677T, specie in condizione di omozigosi, presentano un rischio aumentato per patologia cardiovascolare e trombosi venosa.

Una condizione di omozigosi per tale variante genetica è stata anche osservata con maggiore frequenza nelle madri con figli affetti da difetti del tubo neurale (DTN) e negli stessi figli affetti, come anche nelle gestanti con aborto spontaneo ricorrente.